【专家共识】人类免疫缺陷病毒（HIV）抗病毒治疗二联简化疗法专家共识

本文引用著录格式：王辉，李在村，赵红心，等。人类免疫缺陷病毒（HIV）抗病毒治疗二联简化疗法专家共识[J].中国艾滋病性病，2020，26（3）：331-334，封四.

DOI:10.13419/j.cnki.aids.2020.03.30

王辉¹，李在村²，赵红心³，孙丽君²，赵清霞⁴，何盛华⁵，刘水青⁶，蔡卫平⁷，李凌华⁷，沈银忠⁸，李惠琴⁹，郭彩萍²，吕玮¹⁰，陈耀凯¹¹，宋玉霞¹²，张福杰³

（1.  深圳市第三人民医院/南方科技大学附属第二医院，广东深圳518112；2.首都医科大学北京佑安医院，北京100069；3. 首都医科大学北京地坛医院，北京100011；4. 郑州市第六人民医院，郑州400015；5. 成都市公共卫生临床医疗中心，成都610066；6.贵阳市公共卫生救治中心，贵阳550004；7.广州市第八人民医院，广州510060；8.上海市公共卫生临床中心，上海201508；9.云南省传染病专科医院/艾滋病关爱中心，昆明650041；10.北京协和医院，北京100730；11.重庆市公共卫生临床中心，重庆 400036；12.新疆维吾尔自治区第六人民医院，乌鲁木齐830001）

摘要: 近年来，越来越多的二联简化治疗方案不断涌现，在为临床医生提供更多的治疗选择的同时，也给规范简化治疗带来了挑战。中国性病艾滋病防治协会临床治疗学组制定了《人类免疫缺陷病毒（HIV）抗病毒治疗二联简化疗法专家共识》。此共识是基于国际上最新的相关临床研究数据、指南以及我国的临床应用实践来进行编写，就不同情况下的二联方案的选择和适用条件做出总结，为临床医护人员提供参考与指导。

关键词：人免疫缺陷病毒；简化治疗；两药治疗；稳定转换；治疗共识

    自从1996年高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy, HAART）诞生后，艾滋病逐步由一个“不治之症”变为可防可控的慢性疾病。患者通过服用3种或3种以上的抗病毒药物组合（俗称“鸡尾酒疗法”），能够有效抑制人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）在感染者体内进行复制，使受损的免疫系统得以重建，同时减少全身机会性感染和肿瘤的发生，感染者的寿命显著延长^[1]。但是随着HAART时间的延长，抗病毒治疗及相关问题显现出来，包括药物长期使用产生的不良反应(Adverse Event, AE)^[2]，非艾滋病相关的并发症治疗与抗HIV治疗之间的药物相互作用(Drug-drug Interaction, DDI) ^[3]，长期用药给患者带来的经济压力^[4]以及对患者服药耐受性和治疗依从性的影响。

    为了进一步提高患者的生活质量和减少药物的不良反应，提高患者的依从性和降低医疗成本，近年来，国际上涌现出多种的简化治疗方案，包括双药治疗、单药治疗和间歇治疗等。从目前的研究来看，部分二联简化疗法在病毒抑制方面已不逊于主流的三联方案，同时在药物的不良反应及药物成本方面均存在较大的优势^[5-6]。因而，最新的欧美国家发布的艾滋病抗病毒治疗指南以及《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》中均提及二联简化疗法可作为首选或备选方案^[7-12]。在标准的三联疗法的基础上，根据患者的个体情况，制定适合患者的个体化HAART方案（包括二联简化疗法）逐步成为当前国际上抗病毒治疗的主流方向^[13]。本共识基于目前国内外关于二联简化抗病毒治疗的最新研究成果，就不同情况下的二联简化治疗方案的选择和适用条件做出总结，为临床医护人员提供参考与指导。

1        不同人群二联简化治疗方案的选择以及推荐意见

        二联简化治疗方案可用于初治以及经治稳定转换的人群，尤其适用于合并肾功能不全，骨代谢异常/骨质疏松高风险人群，合并心血管疾病，合并血脂代谢紊乱，以及老年人群。二联简化治疗方案推荐强度和证据级别见表1。

表1   二联治疗推荐强度和证据级别   

推荐强度	证据级别
A：强烈推荐	I：至少一项随机对照研究或荟萃分析
B：中等推荐	II：至少一项非随机研究或观察队列研究
C：可选	III：专家意见

1.1  初治患者的二联简化治疗方案选择

1.1.1  基于整合酶抑制剂为基础的二联简化治疗方案

        整合酶抑制剂(integrase strand transfer inhibitors，INSTIs)作为新一类的抗反转录病毒药物，其作用靶点与药代动力学区别于传统的抗反转录病毒药物，同时具有较高的抗病毒效率，耐药屏障和较好的药物安全性，目前已成为国际艾滋病治疗指南的核心药物。

       建议1：多替拉韦（DTG）+拉米夫定（3TC ）可作为初治患者二联简化治疗的首选方案(AI)。包括GEMINI等多个临床研究证明DTG +3TC二联简化治疗方案在病毒载量＜50万拷贝/mL初治患者中的疗效不劣于替诺福韦(TDF) +恩曲他滨（FTC）+DTG三联方案，同时避免了由于使用TDF引起的肾小管损伤和骨代谢指标异常的情况[14-15]，因此，2019年EACS指南将该二联简化治疗方案列为初治一线推荐方案[8]，用于病毒载量＜50万拷贝/mL且CD4+T淋巴细胞（简称CD4细胞）＞200个/µL的初治患者中；而美国2019年DHHS指南先建议，当阿巴卡韦（ABC）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）和TDF不可及或不可耐受时才选择该方案作为初治，紧接着在2019年的12月美国DHHS修订了指南，建议DTG+3TC(AI)可作为首选方案用于病毒载量＜50万拷贝/mL，没有乙型肝炎病毒（HBV）共感染的初治患者 ^[7]。

1.1.2  基于含增效剂的蛋白酶抑制剂（bPIs）为基础的二联简化治疗方案

       建议2：达芦那韦（DRV）/b(booster,增效剂)+3TC (BI)和洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）+3TC (CI)可作为初治患者二联简化治疗的备选方案。GARDEL研究比较了LPV/r+3TC的二联简化方案与LPV/r+2种核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）三联方案在HIV-1感染初治患者中的疗效，48周结果证明LPV/r+3TC不劣于三联方案，且药物相关的不良事件小于三联方案 ^[16]。另外基于中国人群的类似研究显示LPV/r+3TC的二联简化治疗方案用于初治患者，144周结果疗效不劣于三联方案 ^[17]。ANDES研究结果显示达芦那韦/利托那韦（DRV/r)与3TC组成的二联方案用于HIV-1感染初治患者（其中包括24%患者基线病毒载量＞10万拷贝/mL）取得三联方案相同的病毒抑制率 ^[18]。但鉴于bPIs抗病毒能力偏弱，国际指南普遍将该方案作为备选方案。但LPV/r+3TC方案在2019年DHHS指南中建议 ^[7]，当TDF、ABC及TAF等骨干药物不能耐受或不可及时，初治患者的病毒载量＜10万拷贝/mL且CD4细胞＞200个/µL的情况下，可以考虑选择。

1.1.3  含增效剂的bPIs与INSTIs组合的二联简化治疗方案

        建议3：DRV/r+拉替拉韦（RAL）可作为初治患者二联简化治疗的备选方案，LPV/r+RAL作为可选方案(CI)。DRV/r+RAL的二联简化治疗方案在RADAR、NEAT两个研究中的抗病毒疗效均不劣于DRV/r+TDF/恩曲他滨(FTC)  ^[19-20]，因而DRV/r+RAL在多个国际指南中作为备选方案，但选用该方案时需注意初治患者的病毒载量＜10万拷贝/mL且CD4细胞＞200个/µL。PROGRESS研究比较了LPV/r+RAL的二联简化方案在96周内抗HIV疗效不劣于LPV/r+TDF/FTC ^[21], 但由于LPV/r未成为一线抗病毒方案的组成成分，因而LPV/r+RAL未被大多数国际指南推荐。由于LPV/r被纳入我国国家免费药物目录，在国内得以广泛应用，因而在DRV/r不可及的情况下，可作为替代方案。

1.2  经治患者稳定转换的二联简化治疗方案选择

        经治患者的二联简化治疗通常是指患者使用抗反转录病毒的标准方案（三联治疗）后，在达到病毒学抑制（病毒载量＜50拷贝/mL）连续6个月以上的，对药物方案进行二联简化转换，在实现维持病毒学抑制的同时，减少药物的不良反应，提高患者的生活质量。相比初治患者的二联简化治疗方案，经治患者的二联转换治疗避免了在高病毒载量下失败的风险，因而在二联简化治疗方案药物的选择方面较初治患者方案更为广泛。

1.2.1 基于INSTIs为基础的二联简化治疗方案

       建议4：DTG+3TC和DTG+利匹韦林(RPV)可作为经治患者的转换治疗的推荐方案(AI)。

        DTG+3TC二联简化治疗方案不仅可以用于初治患者，在经治患者的转换治疗中，也能较好的维持患者的病毒抑制率，同时保持较高的耐药屏障，较低的不良反应 ^[22]。大型的临床试验SWORD研究显示DTG+RPV转换方案在48周时与原有的标准方案均能保持较高的病毒抑制率。通过100周的转换治疗，DTG+RPV仍持续有效，病毒学失败率很低，且安全性和耐受性较好 ^[23-24]。DTG(50mg)/RPV(25mg)的单片制剂已经在美国、澳大利亚等国家上市，服药的便利性将更好的增加患者的依从性。

1.2.2  基于含增效剂的bPIs为基础的二联简化治疗方案

        建议5：DRV/r+3TC (BI)、阿扎那韦/利托那韦(ATV/r)+3TC (CI)和LPV/r+3TC (CI)作为经治患者稳定转换治疗的推荐方案。

        DUAL-GESIDA研究对DRV/r+3TC 二联简化治疗方案与DRV/r+2种NRTIs三联方案的持续病毒学抑制疗效做了比较，二联方案的48周病毒学抑制率非劣于三联方案，两组病毒学失败的人数相似，两组的不良事件发生率相当 ^[25]。SALT研究比较ATV/r+3TC与ATV/r+2NRTIs的病毒学应答率和安全性均相似，但与三联方案相比，二联方案中断治疗发生率更低 ^[26]。OLE研究对LPV/r+3TC的二联方案和三联方案维持病毒学抑制的疗效对比结果同样提示两种方案无明显优劣，两组因不良事件的停药发生率相似，但二联方案能显著改善患者的肾小球滤过率(eGFR) ^[27]。

       建议6：DRV/r+RPV可作为经治患者的转换治疗的可选方案。

        PROBE研究通过对比标准bPI+2NRTIs的三联方案治疗和DRV/r+RPV平稳转换治疗48周的病毒抑制率，两者无明显优劣，但有报道少数患者使用该方案出现RPV耐药 ^[28]。

1.2.3  含增效剂的bPIs与INSTIs组合的二联简化治疗方案

        建议7：DRV/b+RAL和LPV/r+RAL，DRV/b+DTG可作为经治患者的转换治疗的备选方案(CI)。

        鉴于DRV/r+RAL和LPV/r+RAL的二联简化治疗方案在初治患者的临床试验中良好的表现，二者分别被2017年意大利抗病毒指南[11]和2019年WHO指南作为备选方案 ^[29]。另外，在2019年一系列最新的两药方案研究中，DRV/r+DTG方案显示出良好的病毒学抑制以及安全性，尤其是针对重度经治患者以及失败后转换患者 ^[30-31]。可以预见，这个方案很有可能会即将出现在新的指南里。在临床中DRV/r不可及的情况下也可以考虑DTG与LPV/r的组合。

1.2.4  不推荐使用的二联简化治疗方案

        建议8：以下方案不建议作为转换治疗方案。①ATV/r+RAL; ②bPI+MVC; ③MVC+RAL; ④bPI单药方案；⑤DTG单药方案。

        HARNESS研究发现病毒学抑制的HIV-1感染患者转换至ATV/r+RAL较维持原有三联疗法的患者的病毒抑制率更低、依从性更差、治疗中断比例更高，而且有研究发现使用ATV/r+RAL方案高胆红素血症的不良反应发生率明显增高，因而不推荐ATV/r+RAL作为二联简化转换方案(AI) ^[32]。研究发现bPI+马拉维若 (MVC)方案转换相比原来的三联方案或使用其他两联方案，其病毒学失败和治疗中断的发生率更高。基于这些结果，不建议采用含增效剂的PI和MVC组成的方案(AI) ^[33]。在一项非随机试验研究中，44例病毒学抑制的患者被转换为MVC+RAL方案，其中有5例出现病毒学复发。根据该研究结果，不建议使用MVC和RAL联合治疗(AII) ^[34]。此外，多个临床试验证明DTG和bPI单药转换方案虽然在大部分患者中能维持较好的病毒学抑制，但较二联或三联方案的病毒学抑制率下降，具有较高的病毒学失败风险和潜在的耐药风险，因此，不建议单药转换治疗（AI）^[7]。

1.3  特殊人群的二联简化治疗方案选择

1.3.1  HBV合并感染

        建议9：二联简化治疗方案不推荐用于慢性HBV合并感染者。

        由于二联简化方案不含有TDF或TAF，不具有足够抑制HBV的抗病毒能力，容易导致HBV的再活跃，引起肝细胞严重受损。

1.3.2  肾功能损害

        建议10：对于eGFR＜60mL/min的患者避免使用TDF，可改用ABC或TAF。当ABC或TAF不可及，可选用DTG+3TC，bPI+3TC或bPI+RAL二联简化治疗方案，在病毒载量控制良好的情况下，还可以选用DTG+RPV二联简化治疗方案。1）3TC在eGFR<50mL/min的人群中需要调整剂量；2）鉴于eGFR<50mL/min的患者3TC剂量需要调整，因此，关于DTG+3TC的III期临床研究未纳入eGFR<50mL/min的患者）。

        由于慢性HIV感染、患者老龄化出现的高血压、糖尿病以及一些肾脏毒性药物的使用，会导致HIV感染患者出现肾脏功能损害。慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)在我国HIV感染人群中的患病率明显高于普通人群 ^[35]。在目前抗艾滋病药物中，TDF是导致CKD的重要因素。长期的TDF药物蓄积引起近端肾小管的线粒体功能障碍，是引起肾脏损害的致病机制。大量的临床研究证明使用含TDF的抗病毒方案治疗的患者eGFR下降显著高于不含TDF治疗的患者 ^[36]。对于存在肾功能受损的患者，使用不含TDF的抗病毒方案成为必要的选择，而二联方案在有效维持病毒学抑制的基础上，显示出较好的保护肾脏功能的特点。

1.3.3骨密度下降和骨质疏松

        建议11：骨质疏松或骨密度(bone mineral density，BMD)进行性下降患者，除了使用其他NRTIs替换TDF之外，可选用DTG+3TC，bPI+3TC或bPI+RAL二联简化治疗方案，病毒载量控制良好的情况下，还可以选用DTG+RPV二联简化治疗方案。

        HIV感染者的骨质流失和骨质疏松症的发生率明显高于HIV阴性的普通人群 ^[37]。研究表明，很多HIV感染者在启动HAART后BMD反而较前下降速度更快，尤其是初始方案使用含TDF的患者。与之相反，使用不含TDF的二联简化治疗方案不论是在初治患者或是经治患者，经过长时间的观察，能增加BMD水平^[19-21，26]。

1.3.4  心血管疾病

        建议12：存在心血管疾病的患者，选用二联简化方案时，应避免使用bPIs，可考虑选择DTG+3TC或DTG+RPV。

        血脂的变化在降低心血管疾病(CVD)的风险中可能发挥重要作用^[38]，而研究表明含有TDF的三联方案能更好地降低血脂水平，有利于延缓CVD的进程 ^[39]。不含TDF二联简化治疗方案更容易导致血脂水平异常，但大多数二联简化治疗方案在升高总胆固醇(TC)和低密度胆固醇(LDL)的同时也升高了高密度胆固醇(HDL)，因此作为心血管危险因素预测的主要指标TC/HDL并没有多大改变，因此二联简化治疗方案对于血脂改变的临床影响仍存在争议。不过，相关的研究结果表明以bPI为基础的二联简化治疗方案治疗组较对照组更容易引起血脂异常。而以INSTIs为基础的二联简化方案治疗组较对照组的血脂变化无明显差异。

1.3.5Ⅱ型糖尿病

        基于bPIs-LPV/r能够引起胰岛素抵抗的报道^[40] 。

        建议13: Ⅱ型糖尿病患者的二联简化方案应避免使用LPV/r+3TC和LPV/r+RAL。

1.3.6孕妇

        建议14：对于准备怀孕或怀孕前3个月内的女性应避免使用含DTG的二联简化或三联抗病毒方案。

        基于博茨瓦纳HIV阳性孕妇的数据，发现DTG可能存在引起新生儿神经管发育畸形的风险^[41]。目前各大指南中尚没有专门针对孕妇的二联简化治疗方案推荐。

2   二联简化治疗的注意事项以及监测随访

2.1  使用前   1)患者HIV病毒载量和CD4细胞计数检测；2）HIV耐药基因检测（有条件的地方）；3）因目前上述推荐的二联简化治疗方案均未包含强效的抗HBV的药物(TDF或TAF)，不推荐用于合并慢性乙型肝炎的患者，所以使用二联简化方案前需要查HBV标志物，尽量避免将二联方案用于合并慢性乙型肝炎的患者。临床上如遇需要使用二联简化治疗的合并感染者，需密切监测HBV病毒载量和肝功能，必要时应加用对HBV有效的抗HBV药物（如恩替卡韦、替比夫定等）

使用各方案时的注意事项详见表2。

2.2  使用后  和原三联方案一样随访HIV病毒载量和CD4细胞计数以及不良反应。

3  尚待解决的问题

      目前除DTG+3TC以及DTG+RPV外，多数二联简化治疗方案缺乏随机对照、大样本量的临床试验数据，本共识虽然对不同人群使用二联简化治疗方案给出了推荐意见，但仅基于现有有限研究数据给出的，随着新的临床数据的积累，本共识也会及时更新。

（感谢深圳市第三人民医院感染一科赵方博士为本文执笔。）

 中国性病艾滋病防治协会临床治疗学组发布。

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